即归命。寻复遣陕西行省员外郎许允德往谕。时徐达受命往征沙漠，遂分遣郑愈往吐蕃招之降。
六年，诏吐蕃各族酋长举故有官职者至京，授职赐印，俾因俗为治，以故元摄帝师喃加巴藏卜为炽盛佛宝国师（即元未自大都逃归故土者）。其下番僧有封灌顶国师及赞善王、阐化王、阐教王、辅教王者，又有正觉大乘法王、如来大宝法王。设都指挥二：曰乌思藏；曰朵甘卫。宣慰司三：曰朵甘思；曰董卜韩胡；曰长河西鱼通宁远。又设万户府四：曰沙儿可；曰乃竹；曰罗思端；曰列思麻。招讨司六：曰朵甘思；曰朵甘龙合；曰朵甘丹；曰朵甘仓溏，曰朵甘川；曰磨儿勘。千户所十七：曰朵甘思；曰剌宗；曰孛里加；曰长河西；曰多八参孙；曰加八；曰兆日；曰纳竹；曰伦答；曰果由；曰沙里可哈思的；曰孛里加思东；曰撒里土儿干；曰参卜郎；曰剌错牙；曰泄里坝；曰阔侧鲁孙。缘陕西、四川、云南西鄙皆是，南北袤数千里，制令三年一贡。阐化王、阐教王贡道从陕西；赞善王贡道从四川。三法王不给勘合，朝贡无常。
八年，诏甘肃、朵甘、乌思藏山川之神附祭于陕西山川之坛。先是礼部尚书牛谅言：“京都既罢祭天下山川，其四夷山川亦非天子所当躬祀，请附祭于各省。如广西则宜附安南、占城、真腊、暹罗、琐里；广东则宜附祭高丽；陕西则宜附祭甘肃、朵甘、乌思藏。京城更不须祭。又各省山川风云雷雨既居中南向，其外夷山川神位分祭东西同坛。”上可其奏。命中书颁行之。将祭，则遣官一人往监其祀。
兰州八里麻民郭买的叛诱番兵入寇。诏立赏格购捕之。兰州卫遣其兄着沙与其弟火石歹往招之。郭买的不从，着沙、火石歹夜斩其首以归卫。以其事闻，请赏之。上曰：“买的罪固当死，然为兄弟者告之不从，执之而已，手自刃之。有乖天伦。若赏之。非所以令天下也，但以其所获牛马给之。”
西番来献葡萄酒，上谓中书省臣曰：“昔元时造葡萄酒，使者相继于途，劳民为甚，岂宜效之！且朕性不喜饮，况中国自有秫米供酿，何用以此劳民！”遂却之。使无复进，赐酋长文绮袭衣。遣还。
初，户部言：“四川产巴茶凡四百七十七处，茶户三百一十五。宜依定制，每茶十株官取其一，岁计得茶万九千二百八十斤。令有司贮候西番易马。”从之。
遣内使赵成往河州市马。初，上以西番产马，其所用泉货与中国异。自更钱币，马至者少。乃命成以罗绮、绫帛并巴茶往市之。仍命河州守将善抚循以通互市，马稍集，率厚直偿之。成又宣谕德意，自是番酋感悦，山后归德等州、西番诸部落皆以马来售。
九年，吐蕃所部川藏夷人邀杀乌思藏贡使巩歌、琐南等，掠其贡物。命卫国公邓愈充征西将军，都督沐英副之往讨。分兵为三道以进，覆其巢穴，穷追至昆仑山，俘男女一万口，马五千、牛羊十三万而还。
十一年，洮州等处番夷作乱。命西平侯沐英充征西将军往讨。首取甘朵，降其万户乞失迦，平其部落，俘获不可胜算。
洮州十八族番首三副使汪舒朵儿等，据纳邻七站之地以叛。命征西将军移岳讨之，告祭西岳之神曰：“惟神磅礴西土，为四方之镇。古昔帝王知神有所司，故载在祀典，为民作福。今予统中国，兼抚四夷。前者延安伯颜帖木儿密迩中国，屡抚不服，告神进讨，已行殄灭。自陕西迤北，民无兵祸之忧。惟河州西南吐蕃、川藏及洮州三副使，虽尝以子入侍，而叛服不常，复为生民之患。是用命将率兵进讨，惟神鉴之！”英等兵至洮州故城，三副使等率皆遁去。获叛逃土官碛石州阿昌、七站、失纳等斩之。遂于东笼山南川度地筑城戍守，遣使报捷奏其事。上曰：“洮州为西蕃门户，今筑城戍守，是扼其咽喉矣。”命置卫，以指挥聂纬等领兵守之。寻擒三副使等，杀获数万人，获马二万、牛羊十余万。
二十四年，宋国公冯胜、凉国公蓝玉请勒兵巡边。就讨西番之未附者。上报之曰：“朕观天象，未利征讨，慎毋轻举。尔胜及左副将军傅友德宜还京师，玉率诸将驻陕西，训练士马为武备，待其衅而后取之。朕当有后命也。”寻诏玉讨建昌叛酋月鲁帖木儿。玉以计诱至，送京师诛之。玉因奏四川地旷山险，控扼西番。连岁蛮夷梗化，盖由军卫少而备御寡也。宜增置屯卫于顺庆府，镇巴梁、大竹诸县，其保宁千户所北通连云栈，宜改为卫。汉州汉县西连松、茂、碉、黎，当西番出入之地。眉州控制马湖、建昌、嘉定，接山都长、九寨，但为要道，皆宜增置军卫。长河西、朵甘、百夷地相连属，恃其险远，久不入贡，请兵致讨。上报玉曰：“籍民为军甚不可。百姓连年供输烦扰，又以壮者为兵，其何以堪！况凶渠既殄。虽犷悍者自将渐革其习。戍守军士皆有成规，何用增益，重困吾民乎！其长河西、朵甘、百夷之事，朕惟兵久在外，不可重劳。但养锐蓄威，徐议大举，此非四十万众不可行也。今尔所统之兵选留守御，余各令回卫。”玉遂班师。
三十年，立茶马司于陕西洮河二州，听吐蕃纳马易茶。令茶户私鬻者籍其茶入官