，外以讨胡，实御敦也。永昌元年，敦率众内向，以诛隗为名，上疏曰：
刘隗前在门下，邪佞谄媚，谮毁忠良，疑惑圣听，遂居权宠，挠乱天机，威福自由，有识杜口。大起事役，劳扰士庶，外托举义，内自封植；奢僭过制，乃以黄散为参军，晋魏已来，未有此比。倾尽帑藏，以自资奉；赋役不均，百姓嗟怨；免良人奴，自为惠泽。自可使其大田以充仓廪，今便割配，皆充隗军。臣前求迎诸将妻息，圣恩听许，而隗绝之，使三军之士莫不怨愤。又徐州流人辛苦经载，家计始立，隗悉驱逼，以实己府。当陛下践阼之始，投刺王官，本以非常之庆使豫蒙荣分。而更充征役，复依旧名，普取出客，从来久远，经涉年载，或死亡灭绝，或自赎得免，或见放遣，或父兄时事身所不及，有所不得，辄罪本主，百姓哀愤，怨声盈路。身欲北渡，以远朝廷为名，而密知机要，潜行险慝，进人退士，高下任心，奸狡饕餮，未有隗比，虽无忌、宰嚭、弘恭、石显未足为喻。是以遐迩愤慨，群后失望。
臣备位宰辅，与国存亡，诚乏平勃济时之略，然自忘驽骀，志存社稷，岂忍坐视成败，以亏圣美。事不获已，今辄进军，同讨奸孽，愿陛下深垂省察，速斩隗首，则众望厌服，皇祚复隆。隗首朝悬，诸军夕退。昔太甲不能遵明汤典，颠覆厥度，幸纳伊尹之勋，殷道复昌。汉武雄略，亦惑江充谗佞邪说，至乃父子相屠，流血丹地，终能克悟，不失大纲。今日之事，有逾于此，愿陛下深垂三思，谘询善道，则四海乂安，社稷永固矣。
又曰：
陛下昔镇扬州，虚心下士，优贤任能，宽以得众，故君子尽心，小人毕力。臣以暗蔽，豫奉徽猷，是以遐迩望风，有识自竭，王业遂隆，惟新克建，四海延颈，咸望太平。
自从信隗已来，刑罚不中，街谈巷议，皆云如吴之将亡。闻之惶惑，精魂飞散，不觉胸臆摧破，泣血横流。陛下当全祖宗之业，存神器之重，察臣前后所启，奈何弃忽忠言，遂信奸佞，谁不痛心！愿出臣表，谘之朝臣，介石之几，不俟终日，令诸军早还，不至虚扰。
敦党吴兴人沈充起兵应敦。敦至芜湖，又上表罪状刁协。帝大怒，下诏曰：“王敦凭恃宠灵，敢肆狂逆，方朕太甲，欲见幽囚。是可忍也，孰不可忍也！今亲率六军，以诛大逆，有杀敦者，封五千户侯。”召戴若思、刘隗并会京师。敦兄含时为光禄勋，叛奔于敦。
敦至石头，欲攻刘隗，其将杜弘曰：“刘隗死士众多，未易可克，不如攻石头。周札少恩，兵不为用，攻之必败。札败，则隗自走。”敦从之。札果开城门纳弘。诸将与敦战，王师败绩。既入石头，拥兵不朝，放肆兵士劫掠内外。官省奔散，惟有侍中二人侍帝。帝脱戎衣，著朝服，顾而言曰：“欲得我处，但当早道，我自还琅邪，何至困百姓如此！”敦收周顗、戴若思害之。以敦为丞相、江州牧，进爵武昌郡公，邑万户，使太常荀崧就拜，又加羽葆鼓吹，并伪让不受。还屯武昌，多害忠良，宠树亲戚，以兄含为卫将军、都督沔南军事、领南蛮校尉、荆州刺史，以义阳太守任愔督河北诸军事、南中郎将，敦又自督宁、益二州。
及帝崩，太宁元年，敦讽朝廷征己，明帝乃手诏征之，语在《明帝纪》。又使兼太常应詹拜授加黄钅戊，班剑武贲二十人，奏事不名，入朝不趋，剑覆上殿。敦移镇姑孰，帝使侍中阮孚赍牛酒犒劳，敦称疾不见，使主簿受诏。以王导为司徒，敦自为扬州牧。
敦既得志，暴慢愈甚，四方贡献多入己府，将相岳牧悉出其门。徙含为征东将军、都督扬州江西诸军事，从弟舒为荆州，彬为江州，邃为徐州。含字处弘，凶顽刚暴，时所不齿，以敦贵重，故历显位。敦以沈充、钱凤为谋主，诸葛瑶、邓岳、周抚、李恆、谢雍为爪牙。充等并凶险骄恣，共相驱扇，杀戮自己；又大起营府，侵人田宅，发掘古墓，剽掠市道，士庶解体，咸知其祸败焉。敦从弟豫章太守棱日夜切谏，敦怒，阴杀之。敦无子，养含子应。及敦病甚，拜应为武卫将军以自副。钱凤谓敦曰：“脱其不讳，便当以后事付应。”敦曰：“非常之事，岂常人所能！且应年少，安可当大事。我死之后，莫若解众放兵，归身朝廷，保全门户，此计之上也。退还武昌，收兵自守，贡献不废，亦中计也。及吾尚存，悉众而下，万一侥幸，计之下也。”凤谓其党曰：“公之下计，乃上策也。”遂与沈充定谋，须敦死后作难。
敦又忌周札，杀之而尽灭其族。常从督冉曾、公乘雄等为元帝腹心，敦又害之。以宿卫尚多，奏令三番休二。及敦病笃，诏遣侍中陈晷、散骑常侍虞斐问疾。时帝将讨敦，微服至芜湖，察其营垒，又屡遣大臣讯问其起居。迁含骠骑大将军、开府仪同三司，含子瑜散骑常侍。
敦以温峤为丹阳尹，欲使觇伺朝廷。峤至，具言敦逆谋。帝欲讨之，知其为物情所畏服，乃伪言敦死，于是下诏曰：
先帝以圣德应运，创业江东，司徒导首居心膂，以道翼讠赞。故大将军敦参处股肱，或内或外，夹辅之勋，与有力焉。阶缘际会，遂据上宰，杖节专征，委以五州。刁协、刘隗立朝不允，敦抗义致讨，情希鬻拳，兵虽犯顺，