七月，家茂又命外国奉行永井尚志与兰使订互市则，与英、佛、俄诸使皆订定草约。德国亲藩庆笃、庆恕、庆喜、庆永等请废条约，奉敕旨，不听。家定薨，家茂任将军。
初，水户藩德川齐昭素主攘夷论，尝建美国十不可和之议，小用。初，齐昭大修国政，尤注意海防，收封内梵钟铸巨炮，造船筑堡，壁垒一变。天保癸卯，幕府废外船炮击之令，齐昭切谏，后以其家老结城寅寿诬告，幕府幽锢之。及美船来，起用，又不得志去。及齐昭既卒，其遗臣二百余人据长冈驿，奉齐昭木主，宣言攘外夷、诛幕吏，责豪农富商出军需。幕府严捕之。齐昭擢用藩臣藤田彪，负重望，其徒日彪党；结城之党曰寅党，彼此相倾，至于拥众夺地，幕府屡讨未平。及王师东下，寅党尚抗拒官军，久而后平。明治初年，赠齐昭从一位，诏褒其功。及是帝降旨于齐昭，令主攘夷事，且数幕府违旨之罪。幕府老中井伊直弼乃罪齐昭，捕斩党人，幽锢公卿。齐昭既见黜，愤甚，其臣安岛带刀等欲假敕旨以遂其志，密谋之朝臣鹰司家臣、近卫家婢，奉敕东下。直弼家臣谍闻之，遂大索齐昭党于诸国，逮捕中井等二十七人，遣人诣京与关白尚忠谋，谴责关白鹰司政通、内大臣三条实万等。又捕鹰司家臣等五十七人，江户亦捕安岛等数十人，皆下狱。直弼面责齐昭日："君愤言之不用，乃私奏京师，私请敕书。夫君职在辅幕府而悖谬至此，何也？"遂锢齐昭于水户，并幽其子庆笃、庆喜，余党分别斩锢流窜。是狱也株连蔓延，逮捕甚众，内多慷慨忧国之士，众论冤之，谓之戊午之狱。齐昭旋于明年卒。又讽诸侯之持异议者退隐。土佐侯山内丰信、宇和侯伊达宗城、肥前侯锅岛齐正皆退隐。而诸国处士之主攘夷者益愤激不服，遂倡尊王以攘夷之说，纷纭竞起。至于刺大老，万延元年庚申2月，井伊直弼趋朝至外樱田，水户臣佐野光明等十七人与鹿儿岛人某要之于道，雨衣奴装，直斫直弼，提首而去，旋出自首曰："井伊直弼有大罪五，神入共愤，臣等一死，为天下诛之，敢请斧钺!"文久二年壬戌，又有人刺老中安藤信正于坂下门，信正伤肩仅免。贼斗死，检尸得书日："信正继井伊氏后，侮蔑朝廷，亲昵洋夷，既贷殿山地于美使，又与美使论废帝事。使国学者检旧典，大逆无道，臣等敢戮元凶，以慰天下望-Z-。"攻使馆，己未六月，有人杀俄人三名于横滨。庚申七月，有人杀美国使馆书记官于三田。辛酉六月，水户人袭东禅寺英馆，杀伤英卒。英使责老中信正曰："日本政府无权，纵人横逆至此!"约佛使、兰使将以兵逼，信正百方慰谕，给死者银三千圆事始平。自是英人遂置兵横滨，以备不虞。壬戌冬，又有人焚殿山美使馆。氽朝岜，壬戌七月，有人系关自尚忠冢臣数人，楞其首日："行天诛。"癸亥二月，又乐池内大学于大坂，投其耳于大纳言忠能、大纳言实爱家，日："公等不罢职，如大学耳矣f''大学，盖主议和者。遮说要藩，声讨幕府，岛津久光将赴江户，处士要之于道，陈幕府不奉朝旨，愿依大藩问罪关左之意。久光慰谕留之伏水，既而相率入京，阻之不听，遂抗拒互斗，自是京尹威令挫而不行。纵横于辇毂下，幕府不能制，朝议亦患之。于时倡尊王攘夷者，处士也；横行擅杀者，亦处士也。公卿危惧，志向渐变，守护职松平容保等议处分处士，或欲逮捕之，或欲赏其志戒其行。容保日："不如谕处士各归其主，无主者幕府食之。"乃命町奉行搜索，又置文武场，为处士容身之地。既而又有人入等持院斩足利氏三世木偶，枭之三条碛，揭示日："当时王纲解纽，不能正名诛贼。今大政将复古，故先诛三贼，以惩奸恶之过尊氏者!"容保等议曰："托名正义，轻蔑朝爵，不可宥。"乃逮下狱，将处重刑。毛利定广上书，请释其罪，容保等坚持不可，而朝旨亦欲宽之，因得不死。处士益猖狂不可制。时长门藩毛利庆亲上书幕府，请翼戴王室，协和众心。其子长广留于京，萨摩藩岛津久光、土佐藩山内丰信亦先后入京，帝遂诏萨、长、土三藩留镇阙下。自是列藩承风，争朝京师者八十余国。庆亲在江户既上书，又见老中曰："时事至此，幕府当以庆永为大老，庆喜为辅，速革旧政，不则仆欲与萨、肥诸藩议奉诏而令四方也。"又日："近者游士不经幕府，直奏朝廷，若有挟天子令诸侯者，当成群雄割据之势。请将军入朝，撰士于列藩，参国政献替可否。每事奏而后行，则人心服而国威张矣。"帝知庆亲忠，敕召之，未往。其子定广将就国，途过京师，敕留之，与岛津久光宿卫辇下。久光先密奏出兵京师，至京奏曰："幕府戮志士，而志士益激。臣恐其酿乱，欲东建言于幕府，途遇处士要臣举事，臣敢请处分。"朝廷谕久光督率之。帝屡遣敕使东下，征家茂入朝，壬戌六月，命大原重德副以岛津久光，谕幕府三事：一日将军宜率诸侯入朝，议攘夷；二日宜选沿海大藩为五大老，整式备；三日当起庆喜辅将军庆永任大老，以改革幕政。寻又遣三条实美等促之。家茂既尚帝妹，乃奉敕解释庆喜等罪。释庆喜、庆胜、庆永、山内丰信、伊达宗城等罪，并释鹰司近卫家幽禁，旋又释戊午以来以国事被罪者。盖岛津、毛利二氏在京颇调停之云。以松平容保为在京守护职，