兼理籓院尚书事，宠任冠朝列矣。
四十六年，甘肃撒拉尔番回苏四十三等叛，逼兰州，额驸拉旺多尔济、领侍卫内大臣海兰察、护军额森特等率兵讨之。命和珅为钦差大臣，偕大学士阿桂往督师。阿桂有疾，促和珅兼程先进。至则海兰察等已击贼胜之，即督诸将分四路进兵，海兰察逼贼山梁，歼其伏。贼掘沟坎深数丈，并断小道，不能度。总兵图钦保阵亡。后数日，阿桂至，和珅委过诸将不听调遣。阿桂曰：“是宜诛！”明日，同部署战事，阿桂所指挥，辄应如响。乃曰：“诸将殊不见其慢，当谁诛？”和珅恚甚。上微察之，诏斥和珅匿图钦保死事不上闻，赴师迟延，而劾海兰察、额森特先战颠倒是非；又谓自阿桂至军，措置始有条理，一人足办贼，和珅在军事不归一，海兰察等久随阿桂，易节制，命和珅速回京。和珅用是衔阿桂，终身与之龃。寻兼署兵部尚书，管理户部三库。
四十七年，御史钱沣劾山东巡抚国泰、布政使于易简贪纵营私，命和珅偕都御史刘墉按鞫，沣从往。和珅阴袒国泰，即至，盘库，令抽视银数十封无缺，即起还行馆。沣请封库，明日尽发视库银，得借市银充抵状，国泰等罪皆鞫实。会加恩中外大臣，加太子太保，充经筵讲官。四十八年，赐双眼花翎，充国史馆正总裁、文渊阁提举阁事、清字经馆总裁。甘肃石峰堡回匪平，以承旨论功，再予轻车都尉世职，并前职授一等男爵。调吏部尚书、协办大学士，管理户部如故。
五十一年，御史曹锡宝劾和珅家奴刘全奢僭，造屋逾制，帝察其欲劾和申，不敢明言，故以家人为由。命王大臣会同都察院传问锡宝，使直陈和珅私弊，卒不能指实。和珅亦预使刘全毁屋更造，察勘不得直，锡宝因获谴。逾月，授和珅文华殿大学士。诏以其管崇文门监督已阅八年，大学士不宜兼榷务，且锡宝劾其家人，未必不因此，遂罢其监督。部员湛露擢广信知府，上见其年幼，不胜方面，斥和珅滥保。又两广总督富勒浑纵容家人婪索，和珅请调回富勒浑，不兴大狱。京师米贵，和珅请禁囤积，逾五十石者交厂减粜，商民以为不便。廷臣迁就原议，上并切责之。五十三年，以台湾逆匪林爽文平，晋封三等忠襄伯，赐紫缰。五十五年，赐黄带、四开褉袍。上八旬万寿，命和珅偕尚书金简专司庆典事。内阁学士尹壮图疏论各省库藏空虚，上为动色，和珅请即命壮图往勘各省库，以侍郎庆成监之。庆成每至一省辄掣肘，待挪移既足，然后启榷，迄无亏绌，壮图以妄言坐黜。
五十六年，刻石经於辟雍，命为正总裁。时总裁八人，尚书彭元瑞独任校勘，敕编石经考文提要，事竣，元瑞被优赉。和珅嫉之，毁元瑞所编不善，且言非天子不考文。上曰：“书为御定，何得目为私书耶？”和珅乃使人撰考文提要举正以攻之，冒为己作进上，訾提要不便士子，请销毁，上不许。馆臣疏请颁行，为和珅所阻，中止，复私使人磨碑字，凡从古者尽改之。
五十七年，廓尔喀平，予议叙，兼翰林院掌院学士。六十年，充殿试读卷官，教习庶吉士。时朝审停勾，情重者请旨裁定。和珅管理籓院，於蒙古重狱置未奏，镌级留任。又廷试武举发策，上命检实录。故事，实录不载武试策问，和申率对不以实，诏斥护过饰非，革职留任。先是京察屡邀议叙，是年特停罢之。嘉庆二年，调管刑部。寻以军需报销，仍兼管户部。三年，教匪王三槐就擒，以襄赞功晋公爵。
和珅柄政久，善伺高宗意，因以弄窃作威福，不附己者，伺隙激上怒陷之；纳贿者则为周旋，或故缓其事，以俟上怒之霁。大僚恃为奥援，剥削其下以供所欲。盐政、河工素利薮，以徵求无厌日益敝。川、楚匪乱，因激变而起，将帅多倚和珅，糜饷奢侈，久无功。阿桂以勋臣为首辅，素不相能，被其梗轧。入直治事，不与同止直庐。阿桂卒，益无顾忌，於军机寄谕独署己衔。同列嵇璜年老，以谗数被斥责。王杰持正，恆与忤，亦不能制。硃珪旧为仁宗傅，在两广总督任，高宗欲召为大学士，和珅忌其进用，密取仁宗贺诗白高宗，指为市恩。高宗大怒，赖董诰谏免；寻以他事降珪安徽巡抚，屏不得内召。言官惟钱沣劾其党国泰得直，后论和珅与阿桂入直不同止直庐，奉命监察，以劳瘁死。曹锡宝、尹壮图皆获谴，无敢昌言其罪者。高宗虽遇事裁抑，和珅巧弥缝，不悛益恣。仁宗自在潜邸知其奸，及即位，以高宗春秋高，不欲遽发，仍优容之。
四年正月，高宗崩，给事中王念孙首劾其不法状，仁宗即以宣遗诏日传旨逮治，命王大臣会鞫，俱得实。诏宣布和珅罪状，略曰：“朕於乾隆六十年九月初三日，蒙皇考册封皇太子，尚未宣布，和珅於初二日在朕前先递如意，以拥戴自居，大罪一。骑马直进圆明园左门，过正大光明殿，至寿山口，大罪二。乘椅桥入大内，肩舆直入神武门，大罪三。取出宫女子为次妻，大罪四。於各路军报任意压搁，有心欺蔽，大罪五。皇考圣躬不豫，和珅毫无忧戚，谈笑如常，大罪六。皇考力疾批答章奏，字迹间有未真，和珅辄谓不如撕去另拟，大罪七。兼管户部报销，竟将户部事务一人把持，变更成例，不许部臣参议，大罪八。上年奎舒奏循化、贵德二贼番肆劫青海，和珅